ELIQUIS 2,5 mg, comprimé pelliculé, boîte de 10

Résumé du profil de tolérance

La sécurité d'apixaban a été étudiée dans 7 études cliniques de Phase III incluant plus de 21 000 patients : plus de 5 000 patients dans des études portant sur la pETEV, plus de 11 000 patients dans des études portant sur la FANV, et plus de 4 000 patients dans des études portant sur le traitement d'ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 20 jours, 1,7 ans et 221 jours respectivement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome (voir Tableau 2 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication).

Dans les études relatives à la prévention des ETEV, au total, 11 % des patients traités par 2,5 mg d'apixaban deux fois par jour ont présenté des effets indésirables. L'incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 10 % dans les études apixaban vs enoxaparine.

Dans les études chez des patients atteints de FANV, l'incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l'étude apixaban vs warfarine, et de 9,6% dans l'étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l'étude apixaban vs warfarine, l'incidence des saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l'ISTH (y compris saignements du tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L'incidence des saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l'ISTH sous apixaban était de 0,18 % par an.

Dans les études tETEV, l'incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 15,6 % dans l'étude apixaban vs enoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l'étude apixaban vs placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Tableau des effets indésirables

Le tableau 2 présente les effets indésirables par classe de systèmes d'organes et fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) pour les pETEV, la FANV et les tETEV respectivement.

Classe de systèmes d'organes	Prévention des ETEV chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée de prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV)	Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes atteints de FANV présentant un ou plusieurs facteurs de risque (FANV)	Traitement de la TVP et de l'EP, et prévention de la récidive de la TVP et de l'EP (tETEV)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Thrombocytopénie	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquent
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité, œdème allergique et anaphylaxie	Rare	Peu fréquent	Peu fréquent
Prurit	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent*
Angiœdème	Indéterminé	Indéterminé	Indéterminé
Affections du système nerveux
Hémorragie cérébrale†	Indéterminé	Peu fréquent	Rare
Affections oculaires
Hémorragie de l'œil (y compris hémorragie conjonctivale)	Rare	Fréquent	Peu fréquent
Affections vasculaires
Hémorragie, hématome	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Hypotension (y compris hypotension procédurale)	Peu fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Hémorragie intra-abdominale	Indéterminé	Peu fréquent	Indéterminé
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Épistaxis	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
Hémoptysie	Rare	Peu fréquent	Peu fréquent
Hémorragie du tractus respiratoire	Indéterminé	Rare	Rare
Affections gastro-intestinales
Nausées	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
Hémorragie hémorroïdaire	Indéterminé	Peu fréquent	Peu fréquent
Hémorragie buccale	Indéterminé	Peu fréquent	Fréquent
Hématochézie	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
Hémorragie rectale, saignement gingival	Rare	Fréquent	Fréquent
Hémorragie rétropéritonéale	Indéterminé	Rare	Indéterminé
Affections hépatobiliaires
Anomalies des tests de la fonction hépatique, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation des phosphatases alcalines sanguines, élévation de la bilirubine sanguine	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
Elévation de la gamma- glutamyltransférase	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
Elévation de l'alanine aminotransférase	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Eruption cutanée	Indéterminé	Peu fréquent	Fréquent
Alopécie	Rare	Peu fréquent	Peu fréquent
Erythème polymorphe	Indéterminé	Très rare	Indéterminé
Vascularite cutanée	Indéterminé	Indéterminé	Indéterminé
Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs
Hémorragie musculaire	Rare	Rare	Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein
Hémorragie vaginale anormale, hémorragie urogénitale	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Hémorragie au site d'administration	Indéterminé	Peu fréquent	Peu fréquent
Investigations
Sang occulte positif	Indéterminé	Peu fréquent	Peu fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Contusion	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Hémorragie post-procédurale (y compris hématome post-procédural, hémorragie de la plaie, hématome au site de ponction veineuse et hémorragie au site d'insertion du cathéter), sécrétion de la plaie, hémorragie au site de l'incision (y compris hématome au site de l'incision), hémorragie opératoire	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
Hémorragie traumatique	Indéterminé	Peu fréquent	Peu fréquent

L'utilisation d'apixaban peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou extériorisé de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l'étendue du saignement (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Appendix V.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P‑gp 

L'administration concomitante d'apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P‑gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l'ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la C_max d'apixaban.

L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P‑gp, tels que les antimycosiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex : ritonavir) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex : amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil) devraient augmenter la concentration plasmatique d'apixaban de façon moins marquée. Aucun ajustement posologique d'apixaban n'est nécessaire en cas de co-administration avec des substances qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P‑gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la P‑gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l'ASC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la C_max d'apixaban. L'administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur de la P‑gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l'ASC et de la C_max d'apixaban. La clarithromycine (500mg, deux fois par jour), un inhibiteur de la P‑gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l'ASC et de la C_max d'apixaban.

Inducteurs du CYP3A4 et de la P‑gp

La co-administration d'apixaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P‑gp, a entraîné une diminution respectivement d'environ 54 % et 42 % de l'ASC moyenne et de la C_max moyenne d'apixaban. L'utilisation concomitante d'apixaban et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P‑gp (ex : phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d'apixaban. Aucun ajustement posologique d'apixaban n'est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments, cependant chez les patients recevant un traitement systémique simultané d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou, pour la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de la TVP et de l'EP.

Apixaban n'est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l'EP chez les patients recevant un traitement systémique simultané d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l'efficacité pouvant être compromise (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, SSRI/SNRI et AINS

Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement anticoagulant, lorsque l'HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux central ou artériel ouvert ou lorsque l'HNF est administrée au cours de l'ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubrique Contre-indications).

Après administration combinée d'énoxaparine (40 mg en dose unique) et d'apixaban (5 mg en dose unique), un effet cumulatif sur l'activité anti-Facteur Xa a été observé.

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n'a été observée lors de la co-administration de 325 mg une fois par jour d'AAS et d'apixaban.

La co-administration d'apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration d'apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d'AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de Phase I n'a pas montré d'augmentation notable du temps de saignement, ni d'inhibition supplémentaire de l'agrégation plaquettaire, par rapport à l'administration d'antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec apixaban seul.

L'administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P‑gp, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l'ASC et de la C_max d'apixaban. En regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec apixaban. Aucune modification de l'effet du naproxène sur l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique n'a été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n'a été observée après l'administration concomitante d'apixaban et de naproxène.

En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique plus prononcée lors d'une co-administration d'antiagrégants plaquettaires et d'apixaban. Apixaban doit être utilisé avec précaution lors d'une co-administration avec des SSRI/SNRI, des AINS, l'AAS et/ou des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique Mise en garde spéciales et précautions d'emploi).

Il n'existe qu'une expérience limitée de co-administration avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la dipyridamole, le dextran ou la sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Etant donné que de tels agents augmentent le risque d'hémorragie, la co-administration de ces médicaments avec l'apixaban n'est pas recommandée (voir section Mise en garde spéciales et précautions d'emploi).

Autres traitements concomitants

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration d'apixaban et d'aténolol ou de famotidine. La co-administration d'apixaban 10 mg et d'aténolol 100 mg n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique d'apixaban. Après administration simultanée de ces deux médicaments, l'ASC moyenne et la C_max moyenne d'apixaban ont été inférieures de 15% et 18% à celles observées quand apixaban est administré seul. La co-administration d'apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n'a pas eu d'effet sur l'ASC ou la C_max d'apixaban.

Effets d'apixaban sur d'autres médicaments

Les études in vitro conduites sur apixaban n'ont montré aucun effet inhibiteur de l'activité des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 µM) et un faible effet inhibiteur de l'activité du CYP2C19 (CI50 > 20 µM) à des concentrations d'apixaban significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients. Apixaban n'a pas entraîné d'induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des concentrations atteignant jusqu'à 20 µM. C'est pourquoi apixaban ne devrait pas altérer la clairance métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes. Apixaban n'est pas un inhibiteur significatif de la P‑gp.

Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, apixaban n'a pas altéré de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l'aténolol.

Digoxine
La co-administration d'apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour), un substrat de la P‑gp, n'a pas affecté l'ASC ou la C_max de la digoxine. Ainsi, apixaban n'inhibe pas le transport de substrat de la P‑gp.

Naproxène
La co-administration de doses uniques d'apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS couramment utilisé, n'a pas eu d'effet sur l'ASC ou la C_max du naproxène.

Aténolol
La co-administration d'une dose unique d'apixaban (10 mg) et d'aténolol (100 mg), un béta-bloquant courant, n'a pas altéré la pharmacocinétique de l'aténolol.

Charbon activé

L'administration de charbon activé réduit l'exposition à apixaban (voir rubrique Surdosage).

Chez les patients bénéficiant d'une chirurgie pour prothèse totale de hanche
La durée de traitement recommandée est de 32 à 38 jours.

Voie orale
Eliquis doit être avalé avec de l'eau, pendant ou en dehors des repas.

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC : B01AF02

Mécanisme d'action

Apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. Apixaban ne nécessite pas d'antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique.

Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l'activité de la prothrombinase. Apixaban n'a pas d'effet direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L'efficacité antithrombotique d'apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux.

Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques d'apixaban sont le reflet de son mécanisme d'action (inhibition du Facteur Xa). Du fait de l'inhibition du Facteur Xa, apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l'INR et le temps de céphaline activé (TCA). Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques d'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, apixaban réduit l'ETP (endogenousthrombinpotential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain.

Apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa évidente par la réduction de l'activité enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-Facteur Xa commercialisés, cependant les résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques ne sont disponibles que pour le dosage par la méthode chromogéniqueRotachrom® Heparin. L'activité anti-Facteur Xa montre une relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d'apixaban, atteignant des valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d'apixaban. La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-Facteur Xa est approximativement linéaire sur une large gamme de doses d'apixaban.

Le tableau 3 ci-dessous présente l'exposition, à l'état d'équilibre, et l'activité anti-Facteur Xa attendue pour chaque indication. Chez les patients traités par apixaban en prévention des ETEV à la suite d'une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,6 fois des niveaux au pic etau creux. Chez les patients atteints de fibrillation atriale non-valvulaire traités par apixaban en prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,7 fois des niveaux au pic et au creux. Chez les patients traités par apixaban dans le traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des niveaux au pic etau creux.

Tableau 3 : Exposition à apixaban à l'état d'équilibre et activité anti-Facteur Xa attendue

	Apix. Cmax (ng/mL)	Apix. Cmin (ng/mL)	Activité anti-Facteur Xa max apix. (UI/mL)	Activité anti-Facteur Xa min apix. (UI/mL)
	Médiane [5ème, 95ème percentiles]
Prévention des ETEV : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou
2,5 mg deux fois par jour	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67, 2,4]	0,84 [0,37, 1,8]
Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique : FANV
2,5 mg deux fois par jour*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0, 3,3]	1,2 [0,51, 2,4]
5 mg deux fois par jour	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4, 4,8]	1,5 [0,61, 3,4]
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
2,5 mg deux fois par jour	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46, 2,5]	0,49 [0,17, 1,4]
5 mg deux fois par jour	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91, 5,2]	1,0 [0,33, 2,9]
10 mg deux fois par jour	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8, 10,8]	1,9 [0,64, 5,8]

*population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE.

Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l'exposition, un test quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître l'exposition à apixaban pour prendre une décision clinique.

Efficacité et tolérance

Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou Le programme clinique d'apixaban a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban en prévention des ETEV, chez une large population de patients adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale pour prothèse totale de hanche ou de genou. Un total de 8 464 patients ont été randomisés dans deux études pivots, en double aveugle, internationales comparant 2,5 mg d'apixaban 2 fois par jour par voie orale (4 236 patients) ou 40 mg d'énoxaparine 1 fois par jour (4 228 patients). La population totale incluait 1 262 patients (618 dans le groupe apixaban) âgés de 75 ans ou plus, 1004 patients (499 dans le groupe apixaban) ayant un faible poids corporel (≤ 60 kg), 1 495 patients (743 dans le groupe apixaban) ayant un IMC ≥ 33 kg/m2, et 415 patients (203 dans le groupe apixaban) présentant une insuffisance rénale modérée.

5 407 patients programmés pour une prothèse totale de hanche ont été inclus dans l'étude ADVANCE-3, et 3 057 patients programmés pour une prothèse totale de genou ont été inclus dans l'étude ADVANCE-2. Les sujets ont reçus soit 2,5 mg d'apixaban 2 fois par jour par voie orale (po) soit 40 mg d'énoxaparine 1 fois par jour par voie sous-cutanée (sc). La première dose d'apixaban était donnée 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale, alors que l'administration d'énoxaparine était débutée 9 à 15 heures avant l'intervention. Apixaban et énoxaparine ont été administrés pendant 32 à 38 jours dans l'étude ADVANCE-3 et pendant 10 à 14 jours dans l'étude ADVANCE-2.

Sur la base des antécédents médicaux des populations étudiées dans ADVANCE-3 et ADVANCE-2 (8 464 patients), 46 % présentaient une hypertension, 10 % une hyperlipidémie, 9 % un diabète, et 8 % une maladie coronarienne.

Apixaban a démontré une réduction statistiquement supérieure du critère principal, un critère composite rassemblant ETEV et décès de toutes causes, ainsi que du critère ETEV majeurs, un critère composite rassemblant thromboses veineuses profondes (TVP) proximales, embolies pulmonaires (EP) non-fatales, et décès liés aux ETEV, comparé à énoxaparine dans les deux interventions chirurgicales pour prothèse de hanche et de genou (voir Tableau 4)

Tableau 4 : Résultats d'efficacité des études pivot de phase III

Etude	ADVANCE-3 (hanche)			ADVANCE-2 (genou)
Traitement de l'étudeDose Durée du traitement	Apixaban 2,5 mg po deux fois par jour35 ± 3 j	Enoxaparine 40 mg sc une fois par jour 35 ± 3 j	p	Apixaban 2,5 mg po deux fois par jour 12 ± 2 j	Enoxa- parine 40 mg scune fois par jour12 ± 2 j	p
Total ETEV/ décès toutes causes
Nombre d'évènements/sujets Taux d'évènements	27/1949 1,39 %	74/1 917 3,86 %	< 0,0001	147/976 15,06 %	243/997 24,37 %	< 0,0001
Risque relatif 95 % IC	0.36 (0,22 ; 0,54)			0,62 (0,51 ; 0,74)
ETEV Majeurs
Nombre d'évènements/sujets Taux d'évènements	10/2 199 0,45 %	25/2 195 1,14 %	0,0107	13/1 195 1,09 %	26/1 199 2,17 %	0,0373
Risque relatif 95 % IC	0,40 (0,15-0,80)			0,50 (0,26 ; 0,97)

Les critères de tolérance des hémorragies majeures (critère combiné associant les hémorragies majeures et les hémorragies NMCP), et toutes les hémorragies ont montré des taux similaires chez les patients traités par apixaban 2,5 mg par rapport à énoxaparine 40 mg (voir Tableau 5). Tous les critères hémorragiques comprenaient les hémorragies au site de chirurgie.

Tableau 5 : Résultats d'hémorragies des études pivot de phase III*

	ADVANCE-3		ADVANCE-2
	Apixaban 2,5 mg po deux fois par jour 35 ± 3 j	Enoxaparine 40 mg sc une fois par jour 35 ± 3 j	Apixaban 2,5 mg po deux fois par jour 12 ± 2 j	Enoxaparine 40 mg sc une fois par jour 12 ± 2 j
Patients traités	n = 2 673	n = 2 659	n = 1 501	n = 1 508
Période de traitement1
Majeures	22 (0,8 %)	18 (0,7 %)	9 (0,6 %)	14 (0,9 %)
Fatales	0	0	0	0
Majeures + NMCP	129 (4,8 %)	134 (5,0 %)	53 (3,5 %)	72 (4,8 %)
Toutes	313 (11,7 %)	334 (12,6 %)	104 (6,9 %)	126 (8,4 %)
Période de traitement postopératoir 2
Majeures	9 (0,3 %)	11 (0,4 %)	4 (0,3 %)	9 (0,6 %)
Fatales	0	0	0	0
Majeures + NMCP	96 (3,6 %)	115 (4,3 %)	41 (2,7 %)	56 (3,7 %)
Toutes	261 (9,8 %)	293 (11,0 %)	89 (5,9 %)	103 (6,8 %)

*Tous les critères hémorragiques comprenaient l'hémorragie au site chirurgical
¹ Inclus les évènements survenus après la première administration d'énoxaparine (avant l'intervention chirurgicale)
² Inclus les évènements survenus après la première administration d'apixaban (après l'intervention chirurgicale)

Les incidences globales des évènements indésirables tels que saignement, anémie et taux anormal de transaminases (par ex : taux d'ALAT) ont été numériquement plus faibles chez les patients sous apixaban comparé à énoxaparine dans les études de phase II et III pour prothèse totale de hanche ou de genou.

Dans l'étude de chirurgie pour prothèse de genou, 4 cas d'EP ont été diagnostiqués dans le bras apixabanversus 0 cas dans le bras énoxaparine, dans la période en intention de traiter. Aucune explication ne peut être donnée sur ce nombre plus élevé d'EP.

Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)

Au total, 23 799 patients ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixabanversus warfarine, AVERROES : apixabanversus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés dans le groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'apixaban pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de risque supplémentaire, tels que :

o antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT)
o âge ≥ 75 ans
o hypertension
o diabète sucré
o insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).

Etude ARISTOTLE

Dans l'étude ARISTOTLE, 18 201 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [4,7 %], voir rubrique Posologie et mode d'administration) ou warfarine (intervalle INR cible : 2,0-3,0). Les patients ont été exposés à la substance active de l'étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d'âge a été de 69,1 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,1 et 18,9 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.

Au cours de l'étude, apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention de l'AVC (hémorragique ou ischémique) et de l'embolie systémique (voir Tableau 6) par rapport à la warfarine.

Tableau 6 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude ARISTOTLE

	Apixaban  N = 9 120 n (%/an)	Warfarine N = 9 081 n (%/an)	Risque relatif (CI 95 %)	p
AVC ou embolie systémique	212 (1,27)	265 (1,60)	0.79 (0.66, 0.95)	0,0114
AVC
Ischémique ou non spécifié	162 (0,97)	175 (1,05)	0.92 (0.74, 1.13)
Hémorragique	40 (0,24)	78 (0,47)	0.51 (0.35, 0.75)
Embolie systémique	15 (0,09)	17 (0,10)	0.87 (0.44, 1.75)

Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %.

L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (CI 95 % : 0,38 - 1,40).

Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués dans le cadre d'une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l'erreur de type 1 globale dans l'étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (voir Tableau 7). Avec l'amélioration de la surveillance de l'INR, les bénéfices observés avec l'apixaban par rapport à la warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué.

Tableau 7 : Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude ARISTOTLE

	Apixaban N = 9 088 n (%/an)	Warfarine N = 9 052 n (%/an)	Risque relatif (CI 95 %)	p
Résultats relatifs aux hémorragies
Majeure*	327 (2,13)	462 (3,09)	0.69 (0.60, 0.80)	< 0,0001
Fatales	10 (0,06)	37 (0,24)
Intra- crâniennes	52 (0,33)	122 (0,80)
Majeure + NMCP†	613 (4,07)	877 (6,01)	0.68 (0.61, 0.75)	< 0,0001
Total	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0.71 (0.68, 0.75)	< 0,0001
Autres critères
Décès toutes causes	603 (3,52)	669 (3,94)	0.89 (0.80, 1.00)	0,0465
Infarctus du myocarde	90 (0,53)	102 (0,61)	0.88 (0.66, 1.17)

*Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
^† Non Majeure Cliniquement Pertinente

Le taux global d'interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban et de 2,6 % pour la warfarine dans l'étude ARISTOTLE.

Les résultats d'efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d'efficacité principaux pour la population globale incluse dans l'étude.

L'incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de 0,86 %/an avec la warfarine.

Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale incluse dans l'étude.

Etude AVERROES

Dans l'étude AVERROES, 5 598 patients considérés par les investigateurs comme non-éligibles à un traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique Posologie et mode d'administration) ou de l'AAS. L'AAS a été administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324 mg (6,6 %) à la discrétion de l'investigateur. Les patients ont été exposés à la substance active de l'étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d'âge a été de 69,9 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,0 et 13,6 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.

Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l'étude AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l'adhérence au schéma thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de modification de dose en urgence (11,7 %).

L'étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d'une réduction des AVC et des embolies systémiques associées à un profil de sécurité d'emploi acceptable.

Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour l'apixaban et 1,3 % pour l'AAS dans l'étude AVERROES.

Dans l'étude, l'apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques (voir Tableau 8) par rapport à l'AAS.

Tableau 8 : Principaux résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude AVERROES

	Apixaban N = 2 807 n (%/an)	AAS N = 2 791 n (%/an)	Risque relatif (CI 95 %)	p
AVC ou embolie systémique*	51 (1,62)	113 (3,63)	0.45 (0.32, 0.62)	< 0,0001
AVC
Ischémique ou non spécifié	43 (1,37)	97 (3,11)	0.44 (0.31, 0.63)
Hémorragique	6 (0,19)	9 (0,28)	0.67 (0.24, 1.88)
Embolie systémique	2 (0,06)	13 (0,41)	0.15 (0.03, 0.68)
AVC, embolie systémique, IDM ou mortalité vasculaire*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0.66 (0.53, 0.83)	0,003
Infarctus du myocarde	24 (0,76)	28 (0,89)	0.86 (0.50, 1.48)
Mortalité vasculaire	84 (2,65)	96 (3,03)	0.87 (0.65, 1.17)
Décès toutes causes†	111 (3,51)	140 (4,42)	0.79 (0.62, 1.02)	0,068

*Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l'erreur globale de type I au cours de l'étude
^† Critère secondaire.

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l'apixaban et l'AAS sur l'incidence des hémorragies majeures (voir Tableau 9).

Tableau 9 : Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude AVERROES

	Apixaban N = 2 798 n (%/an)	AAS N = 2 780 n (%/an)	Risque relatif (CI 95 %)	p
Majeure*	45 (1,41)	29 (0,92)	1.54 (0.96, 2.45)	0,0716
Fatale, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Intracrânienne, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Majeure + NMCP†	140 (4,46)	101 (3,24)	1.38 (1.07, 1.78)	0,0144
Total	325 (10,85)	250 (8,32)	1.30 (1.10, 1.53)	0,0017

*Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
^† Non majeur cliniquement pertinent

Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ayant subi une ICP

AUGUSTUS, une étude ouverte, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté 4614 patients atteints de FANV ayant eu un SCA (43 %) et/ou ayant subi une ICP (56 %). Tous les patients ont reçu un traitement de fond par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans 90.3 % des cas) prescrit selon les recommandations standard locales de traitement.

Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par de l'apixaban 5 mg deux fois par jour (2.5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de réduction de dose étaient remplis ; 4,2 % ont reçu une dose réduite) ou par un AVK, et d'autre part soit par de l'AAS (81 mg une fois par jour) ou par un placebo. L'âge moyen était de 69.9 ans, 94 % des patients randomisés avait un score CHA2DS2-VASc > 2, et 47 % avait un score HAS-BLED > 3. Pour les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 56 %, avec 32 % de temps en dessous du TTR et 12 % au dessus du TTR.

L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixabanversus AVK, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 241 (10.5 %) et 332 (14.7 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK (HR = 0,69 ; IC de 95 % : 0,58 ; 0,82 ; 2-sided p< 0.0001 pour l'hypothèse de non infériorité et p< 0.0001 pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des sous-groupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé d'hémorragies était associé au quartile du TTR le plus bas. Le taux d'hémorragies était similaire entre apixaban et le quartile du TTR le plus élevé.

Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16.1 %) et 204 (9.0 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR = 1,88, IC de 95 % : 1,58 ; 2,23 ; 2-sided p< 0.0001).

En particulier, chez les patients traités avec apixaban, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 157 (13.7 %) et 84 (7.4 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.

Chez les patients traités par AVK, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18.5 %) et 122 (10.8 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.

D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères composites.

En comparant le bras apixabanversus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 541 (23.5 %) et 632 (27.4 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170 (7.4 %) et 182 (7.9 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK.

En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 604 (26.2 %) et 569 (24.7 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163 (7.1 %) et 189 (8.2 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.

Patients bénéficiant d'une cardioversion

EMANATE, une étude multicentrique ouverte, a recruté 1500 patients qui étaient soit naïfs d'anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés 1 :1 afin d'être traités par apixaban ou par héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés (voir rubrique Posologie et mode d'administration)) ou au moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients sélectionnés (voir rubrique Posologie et mode d'administration)) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et 11 patients ont reçu la dose de 5 mg).

Il n'y a eu aucun AVC (0 %) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80 %) AVC dans le groupe héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC 95 % [0,00-0,64]). La mortalité toute cause est survenue chez 2 patients (0,27 %) du groupe apixaban et 1 patient (0,13 %) du groupe héparine et/ou AVK. Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé.

Des saignements majeurs et des hémorragies NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41 %) et 11 (1,50 %) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83 %) et 13 (1,80 %) patients du groupe héparine et/ou AVK.

Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion.

Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)

Le programme clinique (AMPLIFY : apixabanversus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT : apixabanversus placebo) a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban dans le traitement de la TVP et/ou de l'EP (AMPLIFY). Le traitement a été prolongé pour la prévention de la TVP et/ou de l'EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou d'EP symptomatique. L'ensemble des critéres de tolérance et d'efficacité ont été prédéfinis par un comité indépendant maintenuen aveugle.

Etude AMPLIFY

Dans l'étude AMPLIFY, au total 5 395 patients ont été randomisés en vue d'être traités par apixaban 10 mg par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d'apixaban par voie orale deux fois par jour durant 6 mois, ou par enoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour durant au moins 5 jours (jusqu'à obtention d'un INR ≥ 2) et par warfarine (fourchette cible de l'INR 2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.

L'âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.

Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des récidives d'ETEV symptomatiques ou de la mortalité liée aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile le plus élévé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour apixaban vs enoxaparine/warfarine était de 0,79 (CI 95 % : 0,39-1,61).

Dans l'étude, apixaban s'est avéré non inférieur à enoxaparine/warfarine en termes de critére principal composite des récidives d'ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité liée aux ETEV validés par le comité de Jugement (voir Tableau 10).

Tableau 10 : Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY

	Apixaban N = 2 609 n (%)	Enoxaparine/warfarine N = 2 635 n (%)	Risque relatif (CI 95 %)
ETEV ou mortalité liée aux ETEV	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60-1,18)*
TVP	20 (0,7)	33 (1,2)
EP	27 (1,0)	23 (0,9)
Mortalité liée aux ETEV	12 (0,4)	15 (0,6)
ETEV ou mortalité de toutes causes	84 (3,2)	104 (4,0)	0.82 (0.61, 1.08)
ETEV ou mortalité d'origine CV	61 (2,3)	77 (2,9)	0.80 (0.57, 1.11)
ETEV, mortalité liée aux ETEV, ou hémorragie majeur	73 (2,8)	118 (4,5)	0.62 (0.47, 0.83)

*Non inférieur comparé à enoxaparine/warfarine (valeur de p < 0,0001)

L'efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour une EP [Risque Relatif : 0,9 ; CI 95 % : 0,5-1,6)] ou une TVP [Risque Relatif : 0,8 ; IC à 95 % : 0,5-1,3)]. L'efficacité entre les sous-groupes selon l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC), la fonction rénale, l'étendue de l'EP, la location du thrombus de la TVP, et l'administration antérieure d'héparine parentérale était généralement cohérente.

Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure. Dans l'étude, apixaban a été statistiquement supérieur à enoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque Relatif : 0,31 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,17-0,55 ; valeur de P < 0,0001] (voir Tableau 11).

Tableau 11 : Résultats de saignement de l'étude AMPLIFY

	Apixaban N = 2 676 n (%)	Enoxaparine/Warfarine N = 2 689 n (%)	Risque relatif (CI 95 %)
Majeures	15 (0,6)	49 (1,8)	0.31 (0.17, 0.55)
Majeur + NMCP	115 (4,3)	261 (9,7)	0.44 (0.36, 0.55)
Mineur	313 (11,7)	505 (18,8)	0.62 (0.54, 0.70)
Tous	402 (15,0)	676 (25,1)	0.59 (0.53, 0.66)

L'hémorragie majeure et les hémorragies NMCP determinées par le comité d'adjudication indépendant quel que soit le site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au groupe enoxaparine/warfarine. Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 6 (0,2 %) des patients traités par apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités par enoxaparine/warfarine.

Etude AMPLIFY-EXT

Dans l'étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients au total ont été randomisés afin d'être traités soit par apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour, ou apixaban 5 mg par voie orale deux fois par jour, ou pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6 à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l'étude AMPLIFY avant l'inclusion dans l'étude AMPLIFY-EXT.

L'âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.

Dans l'étude, les deux posologies d'apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non fatale) ou un décès toutes causes (voir Tableau 12).

Tableau 12 : Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY-EXT

	Apixaban	Apixaban	Placebo	Risque relatif (CI 95 %)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 813)	(N = 829)	Apix 2,5 mg vs placebo	Apix 5,0 mg vs placebo
	n (%)
ETEV récidivant ou décès toutes causes	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15-0,40)¥	0,19 (0,11-0,33)¥
TVP*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
EP*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Décès toutes causes	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
ETEV récidivant ou décès liée à un ETEV	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11-0,33)	0,20 (0,11-0,34)
ETEV récidivant ou décès d'origine CV	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10-0,32)	0,19 (0,11-0,33)
TVP non fatale†	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11(0,05-0,26)	0,15 (0,07-0,32)
EP non fatale†	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22-1,21)	0,27 (0,09-0,80)
Décès liés à un ETEV	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06-1,37)	0,45 (0,12-1,71)

^¥ Valeur de P < 0,0001
*Pour les patients présentant plus d'un événement contribuant au critére composite, seul le premier événement a été rapporté (par ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée)
^† Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d'un événement et être représentés dans les deux classifications

L'efficacité d'apixaban dans la prévention d'une récidive d'un ETEV s'est maintenue dans les sous-groupes incluant l'âge, le sexe, l''IMC et la fonction rénale.

Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l'étude, l'incidence de l'hémorragie majeure pour les deux posologies d'apixaban n'a pas été statistiquement différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en termes d'incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 13).

Tableau 13 : Résultats des hémorragies dans l'étude AMPLIFY-EXT

	Apixaban	Apixaban	Placebo	Risque relatif (CI 95 %)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 811)	(N = 826)	Apix 2,5 mg vs placebo	Apix 5,0 mg vs placebo
		n (%)
Majeures	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09-2,64)	0,25 (0,03-2,24)
Majeure + NMCP	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69-2,10)	1,62 (0,96-2,73)
Mineure	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91-1,75)	1,70 (1,25-2,31)
Totale	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93-1,65)	1,65 (1,26-2,16)

Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 1 (0,1 %) patient traité par apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, et chez aucun des patients traités par la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo.

Population pédiatrique

Il n'existe aucune indication pédiatrique autorisée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Prévention des ETEV chez les patients pédiatriques présentant une leucémie lymphoblastique aiguë ou un lymphome lymphoblastique (LLA, LL)

Dans l'étude PREVAPIX-ALL, un total de 512 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une LLA ou un LL nouvellement diagnostiqué(e) et bénéficiant d'une chimiothérapie d'induction comprenant de l'asparaginase administrée à l'aide d'un dispositif implantable d'accès veineux central ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir, en ouvert, soit un traitement préventif antithrombotique à base d'apixaban soit un traitement de référence (sans action anticoagulante systémique). L'apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel, afin d'obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant 2,5 mg deux fois par jour (voir Tableau 14). L'apixaban a été délivré sous la forme d'un comprimé de 2,5 mg, d'un comprimé de 0,5 mg ou d'une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d'exposition dans le bras apixaban était de 25 jours.

Tableau 14 : Dose d'apixaban dans l'étude PREVAPIX-ALL

Intervalle de poids	Schéma posologique
de 6 à < 10,5 kg	0,5 mg deux fois par jour
de 10,5 à < 18 kg	1 mg deux fois par jour
de 18 à < 25 kg	1,5 mg deux fois par jour
de 25 à < 35 kg	2 mg deux fois par jour
≥ 35 kg	2,5 mg deux fois par jour

Le critère d'efficacité principal était un critère composite incluant les thromboses veineuses profondes non fatales symptomatiques et asymptomatiques, les embolies pulmonaires, les thromboses des sinus veineux cérébraux et les décès liés à une thromboembolie veineuse. L'incidence du critère d'efficacité principal était de 31 (12,1 %) dans le bras apixaban et de 45 (17,6 %) dans le bras recevant le traitement de référence. La réduction du risque relatif n'a pas été significative.

Les critères de sécurité ont été définis selon les critères de l'ISTH. Le critère de sécurité principal, hémorragie majeure, a été atteint pour 0,8 % des patients dans chaque bras de traitement. Des hémorragies NMCP se sont produites chez 11 patients (4,3 %) dans le bras apixaban et chez 3 patients (1,2 %) dans le bras recevant le traitement de référence. L'événement d'hémorragie NMCP le plus fréquent contribuant à la différence de traitement était une épistaxis d'intensité légère à modérée. Des événements hémorragiques mineurs se sont produits chez 37 patients du bras apixaban (14,5 %) et chez 20 patients (7,8 %) du bras recevant le traitement de référence.

Prévention des Evénements Thromboemboliques (ETE) chez les patients pédiatriques présentant une cardiopathie acquise ou congénitale

SAXOPHONE était une étude comparative, multicentrique, ouverte, randomisée selon un rapport de 2:1, qui incluait des patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans, présentant une cardiopathie acquise ou congénitale nécessitant un traitement anticoagulant. Les patients ont reçu soit de l'apixaban soit un traitement préventif antithrombotique de référence tel qu'un antagoniste de la vitamine K ou une héparine de bas poids moléculaire. L'apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par palier, en fonction du poids corporel afin d'obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant une dose de 5 mg deux fois par jour (voir Tableau 15).

L'apixaban a été délivré sous la forme d'un comprimé de 5 mg, d'un comprimé de 0,5 mg ou d'une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d'exposition dans le bras apixaban était de 331 jours.

Tableau 15 : Dose d'apixaban dans l'étude SAXOPHONE

Intervalle de poids	Schéma posologique
de 6 à < 9 kg	1 mg deux fois par jour
de 9 à < 12 kg	1,5 mg deux fois par jour
de 12 à < 18 kg	2 mg deux fois par jour
de 18 à < 25 kg	3 mg deux fois par jour
de 25 à < 35 kg	4 mg deux fois par jour
≥ 35 kg	5 mg deux fois par jour

Le critère de sécurité principal (un critère composite avec des hémorragies NMCP et majeures selon la définition de l'ISTH) a été atteint pour 1 (0,8 %) des 126 patients du bras apixaban et pour 3 (4,8 %) des 62 patients du bras recevant le traitement de référence. L'atteinte des critères de sécurité secondaires relatifs aux événements hémorragiques majeurs, NMCP et toutes causes, était comparable dans les deux bras de traitement. Le critère de sécurité secondaire d'interruption de traitement en raison d'un événement indésirable, d'intolérance ou d'hémorragie a été rapporté chez 7 (5,6 %) sujets dans le bras apixaban et chez 1 (1,6 %) sujet dans le bras recevant le traitement de référence. Aucun patient n'a présenté d'événement thromboembolique dans aucun des bras de traitement. Aucun décès n'a été signalé dans aucun des bras de traitement.

Cette étude a été conçue de façon prospective pour fournir des données descriptives d'efficacité et de sécurité en raison de la faible incidence attendue d'évènements thromboemboliques et hémorragiques dans cette population. En raison de la faible incidence d'événements thromboemboliques observée au cours de l'étude, une évaluation formelle du bénéfice/risque n'a pas pu être établie.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Eliquis, pour le traitement d'événements thromboeboliques veineux dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement et de toxicité chez les jeunes animaux n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés à l'action pharmacodynamique d'apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d'augmentation des saignements a été observée.
Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales non cliniques comparé à l'homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l'extrapolation chez l'homme.

Dans le lait des rats, un rapport élevé entre le lait et le plasma maternel a été observé (C_max d'environ 8, ASC d'environ 30), peut-être en raison d'un transport actif dans le lait.

Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimés jaunes, ronds (diamètre de 5,95 mm), gravés avec 893 sur une face et 2½ sur l'autre face.